Interview de Jamel Chelly, lauréat du Prix Inserm 2010 pour ses recherches en génétique et physiopathologie des retards mentaux

Interview réalisée par Alice Tschudy, attachée de presse.

Une recherche intégrée sur le retard mental

Au sein de l’Institut Cochin, Jamel Chelly, chercheur modeste et passionné, traque les causes génétiques des maladies neurodéveloppementales, en particulier des retards mentaux liés au chromosome X. « Quel honneur de recevoir le courrier du Directeur général m’annonçant que j’étais lauréat. Mais bien d’autres chercheurs l’auraient certainement mérité ! »

Avec des mots très mesurés, Jamel Chelly laisse transparaître une passion dévorante pour la recherche fondamentale, une volonté de fer et un ardent désir de contribuer à améliorer les connaissances et de venir en aide aux malades. « Je suis médecin de formation, explique-t-il. Après mon doctorat en Tunisie, je suis venu en France me spécialiser en génétique auprès de Jérôme Lejeune, puis d’Axel Khan et Jean Claude Kaplan. Je ne pensais pas devenir chercheur : un poste de médecin généticien m’attendait à l’hôpital universitaire de Sfax. Mais je devenais de plus en plus « accro » à la recherche ! » Acte manqué ou pas, Jamel Chelly oublie de valider le stage nécessaire à son cursus de spécialisation, et donc à l’obtention du poste annoncé. « Je suis revenu en France, ce qui n’a pas été facile : la situation avec la Tunisie était tendue », se souvient-il. Sur proposition d’Axel Kahn, il passe les concours chercheurs du CNRS, est reçu premier : « c’était la voie royale ! Les choses se sont alors enclenchées. »

A bonne école

Jamel Chelly s’intéressait déjà au retard mental avant son entrée au CNRS. Avec Jean-Claude Kaplan et Axel Kahn « qui, dit-il, m’ont enseigné des aspects complémentaires de la démarche scientifique », il révèle l’expression tissulaire du gène de la dystrophine, notamment dans le cerveau. « Nous voulions apporter un éclairage au déficit cognitif souvent observé chez les enfants atteints de myopathie de Duchenne, porteurs d’une mutation de la dystrophine. » Pour Jamel Chelly, c’est le premier apport de la physiopathologie moléculaire à l’étude du retard mental. Il constate également que ce gène possède une faible expression dans des tissus qui ne devraient pas l’exprimer. « Ce n’était pas du tout prévu ! », s’exclame le chercheur, qui observe ce phénomène de transcription « illégitime » pour d’autres gènes dont l’expression est spécifique d’un tissu.
Ces résultats s’appuient, à l’époque, sur un nouvel outil technique : « l’avènement de la PCR (Polymerase Chain Reaction) constituait une conjoncture particulière », reconnaît le chercheur. L’équipe avait utilisé cette technique pour mesurer l’expression de certains gènes en mesurant la quantité de leurs ARN messagers : « nous sommes les premiers, je crois, à avoir conceptualisé les applications quantitatives de la PCR, sourit Jamel Chelly. » Et d’utiliser la PCR, en fait la RT-PCR (reverse transcriptase-PCR), pour des études qualitatives, à partir d’ARN messagers « illégitimes », de mutations génétiques difficiles à analyser en raison de la taille du messager ou de l’éparpillement des mutations. « Cette pratique est maintenant banale, et rares sont ceux qui font référence à nos travaux pour utiliser la RT-PCR ainsi ! », remarque le chercheur.

Un projet d’envergure

Jamel Chelly fonde en 1995 le laboratoire de génétique et de physiopathologie des retards mentaux de l’Institut Cochin, qu’il dirige toujours. A son retour de postdoc, effectué à l’Institut de Médecine moléculaire d’Oxford au laboratoire d’Anthony P Monaco, il décide de s’attaquer à l’identification des causes de retard mental lié à l’X, par clonage positionnel : cette stratégie, très lourde à mettre en œuvre, est incontournable en l’absence d’informations sur le gène impliqué dans les symptômes d’une maladie. Peu de gens croyaient à ce projet, mais le chercheur bénéficie de la confiance d’Axel Kahn et de Jean-Louis Mandel, qui avait identifié le gène impliqué dans le syndrome de l’X fragile en 1991. « J’avais été un peu naïf, le recueil de matériel biologique pertinent s’est révélé très difficile, reconnaît Jamel Chelly. Heureusement, j’ai bénéficié du concours de deux jeunes débutant leur thèse avec moi, Vincent des Portes, qui s’est chargé de réunir des patients atteints de certaines formes familiales de retard mental, et Pierre Billuart. » Jamel Chelly met aussi en place un consortium de laboratoires européens qui, avec la participation des malades et de leurs associations, étudient le retard mental sans malformation du système nerveux central : « nous avons ainsi pu contourner le manque de ressources biologiques », synthétise le chercheur, qui s’inscrit alors explicitement dans une perspective de recherche non seulement génétique et fondamentale, mais aussi « intégrée » : « notre laboratoire interagit avec des chercheurs d’autres disciplines, et avec des malades et des médecins sans lesquels nous ne pourrions rien accomplir ! »

Progrès scientifiques et médicaux

Les premiers succès de son équipe sont au rendez-vous avec l’identification, en 1998, des gènes oligophrénine et doublecortine, impliqués dans des formes différentes de maladies liées au chromosome X. La synergie créée dans le cadre du consortium européen a permis l’identification de très nombreux autres gènes, des progrès qui feront la réputation du consortium et du laboratoire de Jamel Chelly. « Il aura fallu plus de trois ans de doutes et d’une recherche acharnée, mêlée à de fortes pressions et compétitions, pour que notre laboratoire soit reconnu. » Il reste fort à faire, mais le chercheur reconnaît l’importance du chemin parcouru et des résultats obtenus : « au début des années 1990, en dehors du syndrome du X fragile, on ne savait presque rien des causes de retard mental. Désormais, nous pouvons les identifier dans plus de 65 % des formes liées au chromosome X : les familles de patients peuvent alors démythifier leur situation, nommer la cause et comprendre son origine »
En plus de leurs retombées dans le domaine médical, ces résultats inspirent aussi des recherches innovantes sur le fonctionnement neuronal et cérébral, auxquelles participe l’équipe de Jamel Chelly. Ces recherches ont déjà permis l’émergence d’un nouveau concept reliant le dysfonctionnement de l’activité synaptique des neurones aux difficultés d’acquisition et de développement des fonctions cognitives. Avec, même s’il faut rester prudent sur le délai, l’espoir de mettre au point des traitements aujourd’hui quasi inexistants : « un ensemble de travaux et d’observations suggèrent que certaines formes de retard mental pourront être améliorées, non pas par thérapie génique, mais par des approches thérapeutiques rationnelles et conventionnelles ! », conclut Jamel Chelly.

[Témoignage]
Axel Kahn a accompagné Jamel Chelly tout au long de sa carrière. Il présente le chercheur et son travail en quelques mots : « La passion, la rigueur, l’intelligence et l’exigence chez un homme fidèle à ses engagements, à ses maîtres, à ses amis et aux siens : Jamel Chelly, en somme ! »


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