La susceptibilité génétique aux maladies infectieuses

par Laurent Abel et Jean-Laurent Casanova, Directeurs du Laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, Université Paris Descartes - Inserm U550
Lorsqu’une épidémie sévit, tous les individus exposés ne deviennent pas malades. Et si cette inégalité traduisait l’absence, chez les personnes sensibles, d’une pièce du puzzle immunitaire qui nous protège contre les agressions des micro-organismes ? L’idée a de quoi surprendre mais elle se vérifie au fur et à mesure des recherches. Ainsi, les mécanismes génétiques et moléculaires de plusieurs déficits immunitaires qui prédisposent à une infection ont été identifiés ces dernières années. Parallèlement, des pathologies graves et communes telles que la lèpre et la tuberculose reflètent en fait l’existence d’un gène majeur de susceptibilité, du moins dans certaines populations. Sans doute bon nombre de maladies infectieuses pourraient-elle être revisitées selon cette grille de lecture. Laurent Abel et Jean-Laurent Casanova nous expliquent pourquoi.

Jusqu’à l’avènement de la théorie microbienne due à Louis Pasteur, l’espérance de vie humaine ne dépassait guère 20 à 25 ans. Le contrôle des infections qui s’en suivit grâce à l’hygiène, aux vaccins et aux antibiotiques permit de tripler cette espérance. Cependant, dès le XIXe siècle, les médecins avaient constaté que, dans les régions d’endémie, là où les pathogènes persistent très longtemps, il existe toujours une grande variabilité de résistance aux maladies selon les individus, la même pathologie pouvant être mortelle chez les uns, bénigne ou asymptomatique chez les autres.
La découverte des infections asymptomatiques revient à Charles Nicolle dans les années 1911-1917. Dès 1870, Louis Pasteur avait lui-même souligné l’importance de facteurs non microbiens dans la susceptibilité à une infection parmi les organismes exposés. Au cours des années 1920-1950, des données d’épidémiologie génétique ont clairement indiqué que la prédisposition génétique jouait un rôle déterminant dans le déterminisme des maladies infectieuses. Archilbald Garrod, le fondateur de la génétique humaine et de la génétique clinique, consacre en 1931 un chapitre entier de son célèbre ouvrage « The inborn factors in disease » à cette question. Depuis les années 1950 ces données cliniques et épidémiologiques ont été confirmées au plan moléculaire et cellulaire par un domaine scientifique en constante évolution : la génétique humaine des maladies infectieuses. D’un point de vue clinique, ce domaine fournit de nouveaux moyens de diagnostic et de pronostic et ouvre des perspectives préventives et curatives innovantes.

Déficits immunitaires et infections communes
Jusqu’à ces dernières années, les spécialistes tendaient à opposer les infections communes, comme la grippe, le paludisme et de nombreuses infections bactériennes (à salmonelles, chlamydia, etc.), aux déficits immunitaires monogéniques (c’est-à-dire dus à l’altération d’un seul gène), maladies rares dont on compte une centaine d’exemples.
En effet, selon ce paradigme dominant, les infections communes seraient favorisées par des dizaines de gènes de susceptibilité, chacun d’eux apportant une modeste contribution à l’expression de la maladie ; ce que l’on résume par la formule : « une infection, de multiples gènes » (Figure 1). Ainsi, en 1954, le généticien britannique Anthony Allison découvrit que l’anémie falciforme (drépanocytose) protégeait certaines populations africaines contre les formes sévères du paludisme provoquées par le parasite Plasmodium falciparum. Premier pas d’une série de découvertes qui montrèrent que les variations des protéines des globules rouges, les cellules où se reproduit le plasmodium à une étape de son cycle, sont impliquées dans la susceptibilité, ou la résistance, au paludisme.
Inversement, les déficits immunitaires monogéniques, plus connus sous l’appellation de déficits immunitaires primitifs (DIP, ou déficits immunitaires primaires), confèrent une vulnérabilité à de nombreuses maladies infectieuses : « un gène, de multiples infections », résume-t-on. Le premier DIP répertorié, l’agammaglobulinémie récessive liée à l’X, a été décrit en 1952 par le colonel Ogden Bruton chez quelques enfants américains : dû à la mutation du gène codant la protéine BTK, qui entraîne le blocage de la fabrication des lymphocytes B, ce DIP se manifeste par des infections bactériennes à répétition des voies respiratoires et digestives et prédispose au risque d’infections chroniques par les entérovirus.
Le modèle prédominant parmi les spécialistes de l’infectiologie oppose donc les maladies infectieuses fréquentes dans les populations, de nature polygénique, aux infections rares, souvent graves et de nature monogénique ; la génétique des populations, complexe, à la génétique mendélienne, centrée sur le gène morbide. En fait, comme nous allons le voir, la réalité n’est pas aussi tranchée. Il s’avère que certains gènes humains confèrent une vulnérabilité ou une résistance à des maladies infectieuses spécifiques au niveau individuel ou au niveau de la population : « un gène, une infection », donc (Figure 1).

Les dangers des mycobactéries peu virulentes
Quelles sont ces maladies ? Tout d’abord, un petit nombre d’infections touchant des patients par ailleurs en bonne santé se sont révélées être familiales, suggérant une transmission héréditaire de type mendélien* (2). Par exemple, des défauts du complexe du complément* aboutissent à une prédisposition à une maladie due à des bactéries Neisseria invasives, comme le méningocoque (N. meningitidis). Les mutations correspondantes ont été identifiées en 1993 et 1995.
Autre exemple, la maladie lymphoproliférative liée à l’X, un désordre génétique décrit cliniquement en 1975, prédispose à une infection mortelle par le virus d’Epstein-Barr (EBV). Ses bases moléculaires ont été identifiées en 1998 : elle est due à la mutation du gène SH2D1A, localisé sur le chromosome X. Ce gène code la protéine SAP (signalling lymphocyte activation molecular associated protein), qui semble intervenir dans l’activation des lymphocytes T.
De même, des mycobactéries peu virulentes peuvent provoquer, chez des enfants prédisposés génétiquement, de graves maladies – distinctes de la tuberculose, causée par Mycobacterium tuberculosis. Le vaccin BCG, vaccin constitué par le bacille de Calmette et Guérin atténué, est ainsi la cause de « BCGites » dans une proportion de 0,6 cas par million d’enfants vaccinés. Cette susceptibilité mendélienne aux maladies à mycobactéries (MSMD), connue depuis les années cinquante, a été largement caractérisée depuis 1996. Notre groupe a identifié six gènes dont les mutations sont en cause dans les MSMD : les gènes IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL12B et IL12RB1 et un gène du chromosome X, NEMO (NF-kappaB essential modulator). Les mutations de ces six gènes entraînent un fonctionnement défectueux de la ligne de défense à laquelle contribuent trois médiateurs de l’immunité, ou cytokines : l’interleukine 12 (IL-12), l’interleukine 23 (IL-23) et l’interféron gamma (IFN-g) (3,4). Considérées initialement comme rares, elles sont la cause d’au moins treize maladies distinctes qui touchent à l’heure actuelle plus de 220 patients dans une quarantaine de pays.
Curieusement, les malades, très vulnérables aux mycobactéries faiblement virulentes, sont résistants à la plupart des autres agents infectieux, à l’exception des salmonelles. L’explication est probablement la suivante : le « circuit » IL-12/23-IFN-γ est crucial pour la défense de l’hôte contre les mycobactéries et les salmonelles mais il est redondant contre les autres microorganismes, d’autres voies de l’immunité assurant alors la défense de l’organisme.

Une encéphalite d’origine génétique
La meilleure illustration de l’association entre la susceptibilité à une maladie infectieuse et les lésions d’un seul gène est sans doute l’encéphalite herpétique (HSE, Herpes simplex encephalitis). Cette infection, décrite pour la première fois en 1941, est rare mais elle est cependant la forme la plus courante d’encéphalite sporadique dans les pays occidentaux (1 cas pour 250 000 par an). Elle ne concerne qu’une toute petite fraction des individus infectés par le virus herpès simplex de type 1 (HSV-1), un virus très répandu responsable notamment du « bouton de fièvre ».
Traitée depuis les années 1980 par l’acyclovir, l’encéphalite herpétique demeure mortelle et peut engendrer de graves séquelles neurologiques. Elle est restée inexpliquée jusqu’en 2006, lorsque nous avons élucidé ses mécanismes à partir du cas de deux enfants atteints.
Ces enfants produisaient des taux insuffisants d’interféron alpha et bêta (IFN-α, IFN-β) en réponse à des virus et à des agonistes des « récepteurs Toll-like » (TLR). Les TLR sont des protéines membranaires qui reconnaissent des structures moléculaires communes à de nombreux micro-organismes pathogènes. Or les deux enfants étaient porteurs de mutations homozygotes du gène UNC-93B1, qui annulaient totalement son expression et provoquaient le dysfonctionnement de la voie Toll-like nécessaire à la production des interférons (5). Conséquence : une production non optimale d’IFN-α et β dans les fibroblastes de ces patients, en réponse à l’infection par le virus HSV-1, aboutissait à un niveau élevé de réplication virale et, par là, à la mort cellulaire d’un grand nombre de neurones.
La voie Toll-like joue donc un rôle critique pour l’immunité innée contre le HSV-1 dans le système nerveux central. Nous l’avons confirmé par la suite avec l’identification du second gène HSE2 dont l’allèle délétère est dominant négatif et qui code directement pour le Toll-like receptor 3 (TLR-3) [6] . Ces découvertes permettent de poser les bases génétiques et immunologiques du contrôle des infections par HSV-1, et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans l’encéphalite herpétique.
Un autre défaut du même type est dû à la déficience sélective d’origine génétique de la cascade de signalisation des récepteurs Toll et interleukine 1 (voie TIR), et entraîne une prédisposition aux infections invasives par le pneumocoque (Streptococcus pneumoniae). Des mutations ont été identifiées tout d’abord dans la protéine, IRAK-4 (interleukin-1 receptor-associated kinase-4) [7] , et plus récemment au niveau de MyD88 [8] . Ces découvertes ont ainsi permis de montrer que si la voie TIR était essentielle pour l’immunité protectrice contre les pneumocoques et quelques autres bactéries pyogéniques, elle était redondante pour beaucoup d’autres pathogènes.

Des gènes majeurs de prédisposition
En dehors de ces rares déficits immunitaires d’origine monogénique, les recherches ont montré que de nombreuses infections impliquent un « gène majeur » de susceptibilité, au moins dans certaines populations, et pas seulement, comme on le pensait auparavant, des gènes multiples d’expression individuelle modeste. Un gène majeur est un gène dont on peut prédire qu’il aura une influence considérable sur le phénotype étudié.
Dans le domaine des maladies infectieuses, le premier d’entre eux a été localisé en 1996 à propos de la bilharziose (ou schistosomiase). Cette maladie, due à l’infection par le trématode Schistosoma mansoni, est la deuxième maladie parasitaire dans le monde après le paludisme, touchant 200 millions de personnes dans le monde et provoquant 15 000 décès par an. En 1996, une analyse de ségrégation* nous a conduit à localiser sur le chromosome 5 un locus majeur contrôlant les niveaux d’infection gastro-intestinale par le parasite dans une population brésilienne (9). Cette localisation a été confirmée chez une population sénégalaise. Grâce à une autre étude, qui combinait analyse de ségrégation et analyse de liaison*, un deuxième locus majeur, qui prédispose les sujets infectés par le schistosome à une fibrose hépatique, a été mis en évidence dans une région du chromosome 6 au sein d’une population soudanaise (10). Cette région chromosomique comprend le gène du récepteur 1 de l’interféron gamma (IFN-γ) : IFNGR1.
Par ailleurs, un gène majeur associé à la leishmaniose viscérale (ou kala-azar), une maladie mortelle causée par le protozoaire Leishmania donovani, a été identifié sur le chromosome 22 par le groupe d’Alain Dessein (Inserm U399, Faculté de Médecine La Timone), en collaboration avec notre équipe (11). Ces différentes études fournissent la preuve de principe que des gènes majeurs peuvent contrôler des maladies infectieuses affectant un grand nombre de personnes dans le monde.

La lèpre : une maladie génétique ?
Mais c’est surtout la lèpre qui fournit l’exemple le plus frappant de l’importance des gènes majeurs de prédisposition aux infections. La lèpre est une maladie infectieuse chronique qui affecte encore plus de 300 000 personnes chaque année. La croyance stigmatisante que la maladie était transmise héréditairement a été discréditée en 1873, lorsque le Norvégien Armauer Hansen démontra qu’elle était causée par une mycobactérie, Mycobacterium leprae. En fait, moins de 5 % des individus qui ont été en contact avec le bacille développent la maladie. Environ 60 % de ces cas sont des formes « paucibacillaires », caractérisées par un petit nombre de lésions cutanées, l’absence de bacille histologiquement détectable dans ces lésions, par suite d’une réponse immune adaptée.
Les 40 % restants sont des formes « multibacillaires », caractérisées par de nombreuses lésions cutanées gorgées de bacilles en raison d’une altération de la production des lymphocytes. Or nous savons aujourd’hui que le type de manifestations cliniques dépend fortement de certains gènes (12).
Les études de jumeaux des années soixante indiquaient que la lèpre a une part génétique. Et les études de ségrégation* des années soixante-dix soulignaient la présence d’un gène majeur de susceptibilité. Plus récemment, deux régions chromosomiques majeures ont été identifiées grâce à des études de liaison* génétique par criblage complet du génome. L’une a été trouvée sur le chromosome 10 dans une population d’Indiens atteints de lèpre paucibacillaire (13) . Avec Alexandre Alcaïs, nous avons identifié la seconde sur le chromosome 6 chez des patients vietnamiens, toutes formes de lèpre confondues (lèpre per se) (14). Nous avons ensuite poursuivi l’exploration de cette région par des études de déséquilibre de liaison* qui ont identifié des variants de susceptibilité dans une zone qui régule l’expression du gène PARK2 et du gène PACRG (Parkin co-regulated gene). PARK2, gène qui avait été précédemment identifié comme responsable de certaines formes de la maladie de Parkinson, code une enzyme, la parkine, qui participe à l’une des voies majeures de dégradation des protéines cellulaires, la cascade d’ubiquitination (15). Nous avons poursuivi ce travail par l’exploration du second pic de liaison génétique et identifié un second locus majeur de susceptibilité à la lèpre. L’allèle de prédisposition est situé dans la région promotrice du gène de la lymphotoxine-alpha (LTA) dont il diminue la production [16] . Au total, la découverte de ces deux premiers gènes de susceptibilité à la lèpre ouvre des perspectives entièrement originales sur la physiopathologie de la lèpre, et aussi sur de nouvelles stratégies de contrôle de la maladie, tant pour la prévention (identification précoce des sujets à risque) que pour le traitement (restauration d’une réponse immunitaire partiellement déficiente).

Les gènes majeurs de la tuberculose
La tuberculose, autre maladie mycobactérienne, provoque près de neuf millions de cas et deux millions de morts par an. Dans les années 1930, des études de jumeaux rigoureusement conduites ont apporté la preuve que la susceptibilité à cette maladie met en jeu des facteurs génétiques. Jusqu’à la fin des années 1990, la recherche de ces gènes a reposé sur des études d’association* à partir de gènes candidats (17). Les résultats les consistants concernaient l’implication d’allèles* HLA et de la protéine NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein 1, alias SLC11A1).
En 2006, en collaboration avec des chercheurs de Rabat, nous avons localisé sur le chromosome 8, grâce à un criblage complet du génome, le premier locus majeur de prédisposition à la tuberculose pulmonaire chez des adultes marocains (18). Les efforts pour identifier ce gène majeur se poursuivent. L’allèle de prédisposition est dominant*, et rend peut-être compte du déclin rapide de la mortalité en Europe durant le XIXe siècle, avant que des mesures spécifiques aient été prises contre la maladie. En effet, si l’on admet que cet allèle dominant était alors impliqué dans une proportion substantielle de cas de tuberculose, la sélection naturelle liée à la mortalité des malades pourrait avoir modifié en quelques générations la composition génétique de la population exposée, l’allèle de prédisposition devenant de plus en plus rare avec le temps.
L’autre découverte majeure des dernières années a été la démonstration que la tuberculose des enfants est une forme clinique distincte de la tuberculose pulmonaire, dans laquelle plusieurs organes sont touchés (forme disséminée). Elle découle vraisemblablement de mécanismes immunologiques différents et, en partie, d’une prédisposition de type mendélien, et non pas d’un gène majeur de prédisposition ou de l’effet de plusieurs gènes. La proportion d’enfants ayant une tuberculose disséminée due à une prédisposition mendélienne reste à déterminer expérimentalement, mais elle a été estimée entre 3 et 30 % à l’aide de méthodes statistiques (17).
Ainsi, les deux formes de prédisposition génétique aux maladies infectieuses - mutations d’un gène à transmission mendélienne ou gènes majeurs de susceptibilité, que l’on peut résumer par la formule « un gène, une infection » - font le pont entre les déficits immunitaires primitifs (« un gène, de multiples infections ») et les pathologies infectieuses d’origine polygénique (« une infection, de multiples gènes »). Toutefois, le concept de gène spécifique d’un pathogène ne s’applique pas à tous les individus et populations : le même gène peut être associé à d’autres infections chez d’autres individus ou populations. De plus, il est peu vraisemblable que la spécificité vis-à-vis des pathogènes soit stricte.
Désormais, l’un des principaux objectifs de la génétique humaine des maladies infectieuses va être de définir les contributions relatives des déficits immunitaires primitifs conventionnels, des traits monogéniques spécifiques des pathogènes, des gènes majeurs de prédisposition et d’une hérédité purement multigénique dans la prévalence des différentes maladies infectieuses. L’émergence de caractères de susceptibilité et de résistance monogéniques spécifiques des pathogènes suggère qu’il existe plus de désordres mendéliens impliqués dans les infections qu’on ne le pensait initialement (19).
Les implications cliniques de ces travaux sont d’ores et déjà notables. Les patients ayant une production d’IFN-γ altérée, sujets à des tuberculoses sévères, ou ceux qui sont prédisposés aux encéphalites herpétiques par suite d’une production insuffisante d’IFN-α/β, peuvent être traités respectivement par les cytokines recombinantes correspondantes (14, 4). Les prochaines années devraient voir de nouveaux progrès dignostiques et thérapeutiques marquer le terrain de la génétique des maladies infectieuses.

laurent.abel@inserm.fr ; jean-laurent.casanova@inserm.fr
http://www.hgid.net
http://www.rockefeller.edu/labheads/casanova/

Références
1. Casanova JL, Abel L. Primary immunodeficiencies : a field in its infancy. Science 2007 ;317:617-9
2. Picard C, Casanova JL, Abel L. Mendelian traits that confer predisposition or resistance to specific infections in humans. Curr Opin Immunol 2006:383-90
3. Casanova JL, Abel L. Genetic dissection of immunity to mycobacteria : the human model. Annu Rev Immunol 2002 ;20:581-620
4. Filipe-Santos O, Bustamante J, Chapgier A, et al. Inborn errors of IL-12/23- and IFN-gamma-mediated immunity : molecular, cellular, and clinical features. Semin Immunol 2006 ;18:347-61
5. Casrouge A, Zhang SY, Eidenschenk C, et al. Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency. Science 2006 ;314:308-12
6. Zhang SY, Jouanguy E, Ugolini S, et al. TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis. Science 2007 ;317:1522-7
7. Picard C, Puel A, Bonnet M, et al. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science 2003 ;299:2076-9.
8. von Bernuth H, Picard C, Jin Z, et al. Pyogenic bacterial infections in humans with MyD88 deficiency. Science 2008 ;321:691-6
9. Marquet S, Abel L, Hillaire D, Dessein H, Kalil J, Feingold J, Weissenbach J, Dessein AJ. Genetic localization of a locus controlling the intensity of infection by Schistosoma mansoni on chromosome 5q31-q33. Nat Genet 1996 ;14:181-4
10. Dessein AJ, Hillaire D, Elwali NE, et al. Severe hepatic fibrosis in Schistosoma mansoni infection is controlled by a major locus that is closely linked to the interferon-gamma receptor gene. Am J Hum Genet 1999 ;65:709-21
11. Bucheton B, Abel L, El-Safi S, Kheir MM, Pavek S, Lemainque A, Dessein AJ. A major susceptibility locus on chromosome 22q12 plays a critical role in the control of kala-azar. Am J Hum Genet 2003 ;73:1052-60
12. Alcais A, Mira M, Casanova JL, Schurr E, Abel L. Genetic dissection of immunity in leprosy. Curr Opin Immunol 2005 ;17:44-8
13. Siddiqui MR, Meisner S, Tosh K, et al. A major susceptibility locus for leprosy in India maps to chromosome 10p13. Nat Genet 2001 ;27:439-41.
14. Mira MT, Alcais A, Van Thuc N, et al. Chromosome 6q25 is linked to susceptibility to leprosy in a Vietnamese population. Nat Genet 2003 ;33:412-5.
15. Mira MT, Alcais A, Van Thuc N, et al. Susceptibility to leprosy is associated with PARK2 and PACRG. Nature 2004 ;427:636-640
16. Alcais A, Alter A, Antoni G, et al. Stepwise replication identifies a low-producing lymphotoxin-alpha allele as a major risk factor for early-onset leprosy. Nat Genet 2007 ;39:517-522
17. Alcais A, Fieschi C, Abel L, Casanova JL. Tuberculosis in children and adults : two distinct genetic diseases. J Exp Med 2005 ;202:1617-21
18. Baghdadi JE, Orlova M, Alter A, et al. An autosomal dominant major gene confers predisposition to pulmonary tuberculosis in adults. J Exp Med 2006 ;203:1679-84
19. Antonarakis SE, Beckmann JS. Mendelian disorders deserve more attention. Nat Rev Genet 2006 ;7:277-82

Pour en savoir plus
Laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, Inserm U550
http://www.hgid.net/
http://www.rockefeller.edu/labheads/casanova/

Abel L, Casanova JL. Genetic predisposition to clinical tuberculosis : bridging the gap between simple and complex inheritance. Am J Hum Genet 2000 ;67:274-7
Casanova JL, Abel L. Genetic dissection of immunity to mycobacteria : The human model. Annu Rev Immunol 2002 ;20:581-620
Alcais A, Fieschi C, Abel L, Casanova JL. Tuberculosis in children and adults : two distinct genetic diseases. J Exp Med 2005 ;202:1617-21
Casanova JL, Abel L. Inborn errors of immunity to infection : the rule rather than the exception. J Exp Med 2005 ;202:197-201
Casanova JL, Abel L. Primary immunodeficiencies : a field in its infancy. Science 2007 ;317:617-9
Casanova JL, Abel L. Human genetics of infectious diseases : a unified theory. Embo J 2007 ;26:915-22
Quintana-Murci L, Alcais A, Abel L, Casanova JL. Immunology in natura : clinical, epidemiological and evolutionary genetics of infectious diseases. Nat Immunol 2007 ;8:1165-71
Alcais A, Abel L, Casanova JL. Human genetics of infectious diseases. In : Vogel F, Motulsky AG, Antonarakis SE, Speicher M, eds. Human genetics : principles and approaches : Springer-Verlag, in press
Alcais A, Abel L, Casanova JL. Human genetics of infectious diseases : between proof-of-principle and paradigm. J Clin Invest in press

Glossaire

Allèle : Forme différente d’un même gène à un locus donné (par exemple au niveau d’un marqueur génétique). Tout être humain possède deux formes alléliques au niveau d’un locus (un sur chaque chromosome d’une paire).

Analyse ou étude d’association : L’analyse d’association consiste à tester le rôle de certains marqueurs génétiques dans une pathologie. Leur principe est de comparer la fréquence des différentes formes alléliques de ces marqueurs en analysant leur distribution chez des personnes atteintes et chez des sujets sains non apparentés entre eux. Par exemple, l’excès significatif d’une certaine forme allélique chez les personnes atteintes suggère qu’elle peut prédisposer à la maladie.

Analyse ou étude de liaison génétique : Des marqueurs génétiques sont génotypés dans des familles comportant plusieurs malades. L’étude porte sur l’ensemble du génome (« criblage génomique avec des marqueurs répartis sur tout le génome ») ou sur des portions chromosomiques plus circonscrites. Le principe consiste à rechercher si les apparentés malades partagent certaines régions chromosomiques plus souvent que ne le voudrait leur simple lien de parenté.

Analyse de ségrégation : Etude des distributions familiales d’une maladie sans marqueur génétique avec l’objectif principal de rechercher si les distributions de la maladie observées au sein des familles sont compatibles avec la transmission d’un gène de prédisposition à la maladie.

Complément : Ensemble d’une vingtaine de protéines du sang qui assurent notamment la destruction directe des agents pathogènes, l’activation du système immunitaire, et la modification chimique (l’opsonisation) de certains microbes préalables à leur phagocytose.

Déséquilibre de liaison : Association préférentielle de certaines formes alléliques situés au niveau de deux marqueurs génétiques distincts mais situés dans la même région chromosomique.

Hérédité mendélienne : Transmission d’un caractère aux générations suivantes suivant les lois de Mendel.

Mode de dominance : Une mutation délétère peut être dominante, c’est-à-dire s’exprimer si elle ne touche qu’un seul des allèles du gène, ou récessive, auquel cas elle ne s’exprime que si les deux allèles du gène sont mutés.


Casanova figure 1
Casanova schistosoma
Casanova plasmodium
Casanova herpes
Casanova bilhariose
Casanova leishmaniose
Casanova chromosome
Casanova lepre

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